Opioides

Los agonistas opioides continúan siendo hasta el momento los mejores analgésicos de los que disponemos. No presentan efecto techo para la antinocicepción, pero la aparición de efectos secundarios limita la administración de las dosis necesarias para obtener una analgesia completa. Los
efectos analgésicos de los opioides son debidos a la activación del sistema opioide endógeno (SOE), el cual es el principal mecanismo inhibitorio que modula de forma fisiológica la transmisión nociceptiva en mamíferos. El SOE es un sistema neuroquímico compuesto por receptores (receptores opioides) y sustancias transmisoras (péptidos opioides endógenos), los cuales están ampliamente distribuidos en el sistema nervioso central (SNC) y periférico (SNP), y se encuentran en estrecha relación con las vías sensoriales que conducen la información nociceptiva. El SOE se encuentra también en localizaciones no-neurales como tejidos de reproducción, células cromafines y sistema inmune, en donde su acción fisiológica es escasamente conocida. El SOE es activado por estímulos nociceptivos y como consecuencia se produce una modulación inhibitoria de la información nociceptiva. Desde un punto de vista teórico existen diferentes métodos para activar el SOE y conseguir un efecto antinociceptivo.

Estos métodos son:

1) estimular la liberación de péptidos opioides endógenos (POE) por ejemplo con estimulación eléctrica, placebo o acupuntura.

2) incrementar la concentración de POE a nivel de los receptores opioides (RO), mediante inhibidores de las encefalinasas o mediante implantes de células cromafines.

3) activar los RO con la administración de agonistas opioides. Hasta el momento, aunque todos estos métodos han demostrado su eficacia a nivel experimental, la activación de RO continúa siendo el más efectivo. Así cuando los opioides se administran para el tratamiento del dolor, se unen a los RO originando efectos antinociceptivos y otras acciones del SOE.

Sistema opiode endógeno

La caracterización del SOE se ha realizado basándose en el examen de los efectosfarmacológicos de los alcaloides opioides. Los múltiples efectos de la administración exógena de opiáceos, sugieren que estos fármacos interaccionan a múltiples niveles. Los lugares de unión para los opioides se describieron por vez primera en el SNC de mamíferos en 1973, y dos años más tarde se identificaron los ligandos endógenos para estos receptores (POE). Inicialmente se identificaron tres familias de POE genéticamente independientes: encefalinas, endorfinas y dinorfinas (Tabla 1). Incluyen unos 20 péptidos con actividad opioide, originados a partir de moléculas precursoras inactivas (propio-melanocortina, pro-encefalina y pro-dinorfina). Las similitudes en la organización de sus genes sugieren un antecesor común.

Recientemente se ha aislado en el cerebro humano una nueva familia de POE, denominadas endomorfinas (1 y 2) que presentan una gran afinidad y selectividad por RO μ. Sin embargo la función fisiológica de estos péptidos y su posible relevancia clínica no ha podido ser establecida hasta el momento.

El proceso por el cual las moléculas precursoras forman los péptidos activos no es igual en todos los tejidos, de tal forma que un mismo precursor puede originar diferentes productos en función del tejido y de la señal recibida. Por otra parte las peptidasas, enzimas que degradan a los POE, no son específicas. Además tanto la síntesis de POE como su liberación dependen probablemente de la actividad neuronal. Actualmente la inducción o activación de las enzimas que favorecen la formación

de POE es una de las líneas de investigación para obtener efectos antinociceptivos. En el sistema nervioso los POE son liberados de forma tónica o tras estímulos que producen despolarización, uniéndose a continuación a RO localizados cerca del lugar de liberación (encefalinas, dinorfinas) o en localizaciones más lejanas (β-endorfinas); a continuación son rápidamente inactivados a nivel extracelular por las peptidasas, que transforman los péptidos activos en fragmentos inactivos. Estas enzimas que degradan a los POE son actualmente objeto de investigación, ya que se asume que los inhibidores de estas peptidasas pueden incrementar los niveles extracelulares de los péptidos activos a nivel de los RO produciendo analgesia. Sin embargo hasta el momento no se han podido identificar peptidasas específicas. Las enzimas más específicas son las que participan en la activación de las encefalinas, sobre todo la endopeptidasa neutral y la aminopeptidasa N. Las sustancias que inhiben a una o a ambas de estas enzimas, han demostrado actividad tras su administración oral. Estos fármacos pueden presentar ciertas ventajas con respecto a los opioides, entre ellas la de producir analgesia con un menor grado de tolerancia. Actualmente se están desarrollando estudios en humanos para un posible uso en un futuro cercano.

Receptores opioides perifericos

La caracterización molecular de los RO ha permitido el estudio de su distribución anatómica exacta. La distribución de los RO en el tejido nervioso muestra que estos se sitúan en las capas más superficiales de asta posterior de la médula espinal y a nivel cerebral, siendo su concentración mayor a nivel de la estructuras límbicas, núcleos del tálamo y áreas de control de funciones viscerales. Inicialmente se creía que la expresión de los genes que codificaban RO sólo ocurría a nivel del SNC, pero actualmente existen evidencias que demuestran su expresión a nivel periférico: ganglios de la raíz dorsal, células endocrina y en el sistema inmune; por tanto se han demostrado RO a nivel pre, post y extrasináptico. En el SNP se han encontrado RO en fibras nerviosas sensoriales y simpáticas de piel y articulaciones, en los plexos submucosos del intestino, vejiga urinaria y en los conductos deferentes. A nivel gastrointestinal los RO se expresan en condiciones normales (RO constitutivos), pero en otra estructuras como en piel y articulaciones, sólo se expresan después de una lesión tisular y en presenciade cambios inflamatorios.

Continúa existiendo una gran controversia sobre la presencia o no de RO a nivel periférico en condiciones fisiológicas. Los mediadores inflamatorios liberados durante la lesión tisular y la inflamación alteran la excitabilidad de los nervios periféricos. Numerosos mediadores químicos activan o sensibilizan las terminaciones sensoriales periféricas siendo los causantes de la producción de dolor e hiperalgesia; por otra parte el incremento en la excitabilidad de las terminaciones periféricas induce cambios bioquímicos y morfológicos en el asta posterior de la medula espinal, facilitando la transmisión nociceptiva y la hiperexcitabilidad en el SNC. Otros mediadores liberados durante el proceso inflamatorio disminuyen la excitabilidad nerviosa y la liberación de neuropéptidos

excitatorios, produciendo una modulación inhibitoria. Investigaciones recientes sugieren que el SOE tiene un papel importante en la modulación inhibitoria durante la inflamación periférica, tanto modulando la transmisión sensorial como la extravasación de sustancias. Los POE son sintetizados por células inmunes que están presentes en los tejidos inflamados y liberados localmente por el factor

liberador de corticotrofinas. Posteriormente los opioides endógenos (β-endorfinas, encefalinas) podrían unirse a los RO que se expresan en las fibras sensoriales y simpáticas, y en las células inmunes, disminuyendo la excitabilidad nerviosa y modulando probablemente la liberación de mediadores inflamatorios. Hasta el momento no está totalmente establecido si los RO periféricos son “sensibilizados” y si aumenta su expresión desde un nivel basal (“upregulated”), o bien si se expresan

“de novo” en respuesta a la lesión e inflamación.

Los efectos antinociceptivos periféricos de los opioides no se observan en tejidos normales, pero aparecen en las fases precoces de la inflamación. En esta etapa la rotura del perineuro favorecida por la respuesta inflamatoria local puede facilitar la llegada de los agonistas a los RO; además, la acidosis local puede potenciar la interacción entre los receptores μ y las proteínas G de membrana, incrementando la eficacia de los opioides para inhibir la adenilato-ciclasa. En consecuencia, se produce una disminución en la excitabilidad de las neuronas aferentes primarias. En las etapas tardías

de la inflamación se produce un incremento en el transporte axonal de RO expresados en las terminales sensoriales. Sin embargo, los niveles del mRNA que codifica los RO μ en los ganglios de la raíz dorsal, no están aumentados, lo que sugiere cambios post-translacionales en la expresión de las

proteinas del receptor.

Farmacología clínica de los opiodes

El término “opioide” se aplica de forma genérica para designar un grupo de sustancias naturales y de sus derivados semisintéticos y sintéticos, que producen analgesia al unirse a RO; siendo la mayoría de los utilizados en clínica agonistas μ. Los POE y los fármacos opioides producen analgesia al unirse a los mismos receptores; sin embargo esta unión es diferente en función de si se trata de opioides alcaloides (morfina), no alcaloides (fentanilo) o péptidos (POE y análogos), si bien su trascendencia clínica se desconoce. En la clínica habitualmente se utilizan los analgésicos opioides, los cuales se pueden clasificar utilizando diferentes criterios:

 1) origen: naturales, sintéticos, semi-sintéticos.

 2) estructura química: fenantrenos, fenilpiperidinas, benzomorfanos, morfinanos.

 3) intensidad de dolor que pueden suprimir: débiles, potentes; tipo de interacción con el receptor

afinidad por los receptores (μ, δ y κ), y eficacia (agonistas, antagonistas, agonistas parciales, agonistas-antagonistas)

4) duración de acción: corta, ultracorta, retardada. La afinidad de los opioides por los receptores es relativa, de tal forma que un opioide puede desplazar a otro del receptor al que se ha unido. Los agonistas-antagonistas y los agonistas parciales muestran un “efecto

techo” para la analgesia que limita su uso; sin embargo producen menos depresión respiratoria y

dependencia. Además los agonistas-antagonistas pueden provocar un síndrome de abstinencia cuando

se administran a pacientes que han recibido agonistas puros.