Farmacoterapia de la epilepsia

Epilepsia y terapia anticonvulsiva

Las epilepsias son trastornos comunes y frecuentemente devastadores, que afectan a cerca de 2.5 millones de personas sólo en Estados Unidos.Se han identificado más de 40 formas distintas de epilepsia. A menudo las convulsiones causan un deterioro transitorio de la conciencia, provocan riesgos a la integridad física del individuo, y suelen afectar el acceso a la educación y el empleo. La terapia actual es sintomática: los ASD disponibles inhiben las convulsiones; no hay profilaxis ni cura efectiva disponible.

Clasificación de las convulsiones

 El término convulsión se refiere a una alteración transitoria de la conducta debida a la activación rítmica, sincrónica y desordenada de poblaciones de neuronas cerebrales. El término epilepsia se refiere a un trastorno de la función cerebral caracterizado por la ocurrencia periódica e impredecible de convulsiones. Las convulsiones pueden ser provocadas (es decir, por agentes químicos o estimulación eléctrica) o no provocadas; la condición de epilepsia denota la aparición de convulsiones espontáneas no provocadas. Aunque los agentes en uso clínico actual inhiben las convulsiones, no hay certeza sobre si alguno de ellos previene el desarrollo de la epilepsia (epileptogénesis).

Terapéutica

El ASD ideal suprimiría todas las convulsiones sin causar ningún efecto adverso. Desafortunadamente, los medicamentos utilizados en la actualidad no sólo no controlan la actividad convulsiva en más o menos un tercio de los pacientes, sino que frecuentemente causan efectos adversos no deseados que varían en intensidad desde la alteración mínima del CNS hasta la muerte por anemia aplásica o insuficiencia hepática. En 2009, la FDA requirió a todos los fabricantes de ASD que actualizaran el etiquetado de sus productos para incluir una advertencia sobre un mayor riesgo de pensamientos o acciones suicidas, y para desarrollar información dirigida a ayudar a los pacientes a comprender este riesgo. El riesgo se aplica a todos los ASD utilizados para cualquier indicación. Los detalles están disponibles en línea, en el sitio web de la FDA. El médico que trata a pacientes con epilepsia se enfrenta a la tarea de seleccionar el fármaco o la combinación de medicamentos que mejor controle las convulsiones en un paciente individual a un nivel aceptable de efectos adversos. Como regla general, se puede lograr el control completo de las convulsiones en hasta 50% de los pacientes, mientras que otro 25% se puede mejorar significativamente. El grado de éxito varía en función del tipo de ataque, la causa y otros factores. Para minimizar la toxicidad, se prefiere el tratamiento con un solo medicamento. Si las convulsiones no se controlan con el agente inicial a concentraciones plasmáticas adecuadas, se prefiere sustituirlo por un segundo fármaco antes que administrar de modo concurrente algún otro agente. Sin embargo, es posible que se requiera una terapia con múltiples medicamentos, especialmente cuando ocurren dos o más tipos de convulsiones en el mismo paciente. Con cada ASD adicional complementario, la probabilidad de convulsionar disminuye.

La medición de las concentraciones plasmáticas del fármaco facilita la optimización de la medicación anticonvulsiva, especialmente cuando se inicia la terapia, después de ajustes de dosis, en caso de falla terapéutica, cuando aparecen efectos tóxicos, o cuando se instituye la terapia con múltiples fármacos. Sin embargo, los efectos clínicos de algunos medicamentos no se correlacionan bien con sus concentraciones en plasma, y las concentraciones recomendadas son sólo pautas para el tratamiento. El último régimen terapéutico debe determinarse mediante la evaluación clínica del efecto y la toxicidad. Los agentes individuales se presentan en las siguientes secciones, seguidas por un análisis de algunos principios generales de la terapia farmacológica de las epilepsias.

Hidantoínas

Fenitoína

La fenitoína es efectiva contra todo tipo de convulsiones focales y tónico-clónicas, pero no para las crisis de ausencia. La fenitoína oral está indicada para el control de las convulsiones tónico-clónicas focales a bilaterales, y para la prevención y el tratamiento de las crisis epilépticas que ocurren durante o después de la neurocirugía. La fenitoína parenteral está indicada para el control del estado epiléptico tónico-clónico generalizado y el tratamiento de las convulsiones que se producen durante la neurocirugía. La fenitoína parenteral sólo debe usarse cuando la administración oral de fenitoína no es posible.

Efectos adversos y toxicidad

Los efectos tóxicos de la fenitoína dependen de la vía de administración, la duración de la exposición y la dosis. Cuando la fosfenitoína, el profármaco soluble en agua, se administra por vía intravenosa a un ritmo excesivo en el tratamiento de urgencia del estado epiléptico, los signos tóxicos más notables son las arritmias cardiacas con o sin hipotensión, y la de- presión del CNS. Aunque la toxicidad cardiaca ocurre con mayor frecuencia en pacientes mayores, y en aquellos con enfermedad cardiaca

conocida, también puede desarrollarse en pacientes jóvenes y sanos. Debido al riesgo de reacciones cardiovasculares adversas con una administración rápida, la aplicación intravenosa no debe exceder los 50 mg/min en adultos. En pacientes pediátricos, el medicamento debe administrarse a una velocidad que no exceda 1-3 mg/kg/min o 50 mg/min, el que sea más lento. La sobredosis oral aguda produce principalmente signos relacionados con el cerebelo y el sistema vestibular; dosis altas se han asociado con marcada atrofia cerebelosa.

Los efectos tóxicos asociados con el tratamiento crónico también son principalmente efectos cerebelosos-vestibulares relacionados con la dosis, pero también incluyen otros efectos sobre el CNS, cambios de comportamiento, aumento de la frecuencia de las convulsiones, síntomas gastrointestinales, hiperplasia gingival, osteomalacia y anemia megaloblástica. El hirsutismo es un efecto adverso e irritante en las mujeres jóvenes.

La hiperplasia gingival ocurre en aproximadamente 20% de todos los pacientes durante la administración crónica, y se puede minimizar con una buena higiene oral.

Usos terapeuticos

Epilepsia. La fenitoína es uno de los ASD más utilizados; es efectivo contra ataques tónicos-clónicos focales y generalizados, focales-a-bilaterales tónico-clónicos, tónico-clónicos de inicio desconocido (tónico-clónico), pero no contra crisis de ausencia generalizadas.

Benzodiacepinas

Las benzodiacepinas se usan principalmente como fármacos sedantes y ansiolíticos. El presente análisis se limita a su uso en la terapia contra las epilepsias. Un gran número de benzodiacepinas tiene amplias propiedades anticonvulsivas. El clonazepam está aprobado por la FDA, solo, o como un tratamiento adjunto, para el síndrome de Lennox-Gestaut, ataques acinéticos y mio- clínicos. También puede beneficiar a los pacientes con crisis de ausencia que responden de forma inadecuada a las succinimidas. El clorazepato está aprobado como terapia adjunta para el tratamiento de las crisis focales. El midazolam fue designado fármaco huérfano en 2006 para el tratamiento intermitente de episodios de mayor actividad convulsiva en pacientes refractarios con epilepsia que están en regímenes estables de ASD. Más recientemente, en 2009, se aprobó su designación como medicamento huérfano al midazolam como tratamiento de rescate ante las convulsiones en pacientes que requieren el control de episodios intermitentes de mayor actividad convulsiva (es decir, crisis epilépticas repetitivas agudas); desde 2012 se emplea para el tratamiento de convulsiones inducidas por un agente nervioso; y desde 2016 para el tratamiento del estado epiléptico y las convulsiones inducidas por envenenamiento por organofosforados. El diazepam y el lorazepam tienen papeles bien definidos en el manejo del estado epiléptico.

El clonazepam es útil en la terapia de las crisis de ausencia y de las convulsiones mioclónicas en los niños. Sin embargo, la tolerancia a sus efectos anticonvulsivos usualmente se desarrolla después de 1-6 meses de administración, después de lo cual algunos pacientes ya no responderán a ninguna dosis de clonazepam.

Barbitúricos anticonvulsivos

Si bien la mayoría de los barbitúricos tienen propiedades anticonvulsivas, sólo algunos, como el fenobarbital, ejercen efectos antiepilépticos máximos a dosis inferiores a las que causan hipnosis. Este índice terapéutico determina la utilidad clínica de un barbitúrico como fármaco terapéutico anticonvulsivo