Agonistas Adrenérgicos

El sistema nervioso simpático es un importante regulador de las actividades de organos como el corazón y la vasculatura periférica. Los efectos finales de la estimulación simpática se median por la liberación de noradrenalina a partir de terminaciones nerviosas que activan los receptores adrenérgicos en sitios postsinápticos.

Catecolaminas

 La mayoría de las acciones de las catecolaminas y los agentes simpaticomiméticos se pueden clasificar en siete grandes tipos:

1. Una acción excitadora periférica.

2. Una acción inhibitoria periférica.

3. Una acción excitadora cardíaca.

4. Acciones metabólicas, tales como el aumento en la tasa de glucogenolisis en el hígado y los músculos y la liberación de ácidos grasos libres en el tejido adiposo.

5. Acciones endocrinas como la modulación de la secreción de insulina, renina y hormonas hipofisarias.

6. Acciones en el CNS, como estimulación respiratoria, aumento de la vigilia y la actividad psicomotora y reducción del apetito.

7. Acciones presinápticas, qué tanto inhiben como facilitan la liberación de neurotransmisores, siendo la acción inhibidora la más importante fisiológicamente.

Clasificación de los fármacos simpaticomiméticos

Las catecolaminas y los fármacos simpaticomiméticos se clasifican como directos simpaticomiméticos de acción, de acción indirecta o de acción mixta. . Los fármacos simpaticomiméticos de acción directa actúan directamente sobre uno o más de los receptores adrenérgicos. Estos agentes pueden exhibir una selectividad considerable. para un subtipo de receptor específico (p. ej., fenilefrina para α1 , terbutalina para β2 ) o puede tener una selectividad nula o mínima y actuar sobre varios receptores tipos. Los medicamentos de acción indirecta aumentan la disponibilidad de NE o EPI para estimular receptores adrenérgicos por varios mecanismos:

• Al liberar o desplazar NE de varices nerviosas simpáticas

 • Al inhibir el transporte de NE a las neuronas simpáticas (por ejemplo, cocaína), aumentando así el tiempo de permanencia del transmisor en el receptor

 • Al bloquear las enzimas metabolizadoras, MAO (por ejemplo, pargyline) o COMT (p. Ej., Entacapona), aumentando efectivamente el suministro del transmisor.

Los medicamentos que liberan indirectamente NE y también activan directamente receptores se conocen como fármacos simpaticomiméticos de acción mixta (p. ej., efedrina). Una característica de los fármacos simpaticomiméticos de acción directa es que sus respuestas no se reducen mediante tratamiento previo con reserpina o guanetidina, que agotan el NE de las neuronas simpáticas. Después de que el transmisor se agote Además, las acciones de los fármacos simpaticomiméticos de acción directa en realidad pueden aumentar porque la pérdida del neurotransmisor induce compensación cambios que regulan al alza los receptores o mejoran la vía de señalización. Por el contrario, las respuestas de los fármacos simpaticomiméticos de acción indirecta (p. ej., anfetamina, tiramina) se eliminan mediante tratamiento previo con reserpina o guanetidina. La característica cardinal del simpaticomimético de acción mixta drogas es que sus efectos son reducidos, pero no eliminados, por tratamiento previo con reserpina o guanetidina.

Catecolaminas endogenas

Epinefrina
La epinefrina (adrenalina) es un potente estimulante de los adrenérgicos α y β. receptores, y sus efectos sobre los órganos diana son, por lo tanto, complejos. . Particularmente prominentes son las acciones en el corazón y en el músculo vascular y otros músculos lisos.
Acciones en sistemas de órganos
 Efectos sobre la presión arterial
La epinefrina es uno de los vasos más potentes. medicamentos presores conocidos. Si una dosis farmacológica se administra rápidamente por un vía intravenosa, evoca un efecto característico sobre la presión arterial, que se eleva rápidamente a un pico que es proporcional a la dosis. El aumento en la presión sistólica es mayor que el aumento en la presión diastólica, de modo que La presión del pulso aumenta. A medida que la respuesta disminuye, la presión media puede caer por debajo de lo normal antes de volver a los niveles de control. El mecanismo del aumento de la presión arterial debido a EPI es una tríada de efectos:
 • Una estimulación directa del miocardio que aumenta la fuerza del ventrículo contracción lar (acción inotrópica positiva).
• Aumento de la frecuencia cardíaca (acción cronotrópica positiva).
 • Vasoconstricción en muchos lechos vasculares, especialmente en el precapilar vasos de resistencia de piel, mucosa y riñón, junto con una intensa constricción de las venas.

Efectos vasculares

En la vasculatura, el EPI actúa principalmente en los arteriolas más pequeñas y esfínteres precapilares, aunque las venas y las arterias grandes también responden a la droga. Varios lechos vasculares reaccionan de manera diferente, lo que resulta en una redistribución sustancial del flujo sanguíneo. El EPI inyectada disminuye notablemente flujo sanguíneo cutáneo, constricción de vasos precapilares y pequeñas vénulas. La vasoconstricción cutánea explica una disminución marcada en el flujo sanguíneo en las manos y pies. El flujo sanguíneo a los músculos esqueléticos aumenta con las dosis terapéuticas en humanos. Esto se debe en parte a un potente acción vasodilatadora de β2  que solo está parcialmente contrarrestada por una acción vasoconstrictora en los receptores α que también están presentes en el lecho vascular.

El efecto de EPI en la circulación cerebral está relacionado con la presión sanguínea sistémica. En las dosis terapéuticas habituales, el fármaco tiene relativamente poca constricción sobre las arteriolas cerebrales. De hecho, los mecanismos autorreguladores tienden a limitar el aumento del flujo sanguíneo cerebral causado por el aumento de la presión sanguínea.

Efectos en el corazón

La epinefrina es un poderoso estimulante cardíaco. Actúa directamente en los receptores  β1 predominantes  del miocardio y en las  células del marcapasos y tejidos conductores. Los receptores β2 β3 y α también están presentes en el corazón, aunque existen considerable diferencias entre las especies. . La frecuencia cardíaca aumenta y el ritmo a menudo se altera. La sístole es más corta y más potente, el gasto cardíaco mejora y el trabajo del corazón y su consumo de oxígeno aumentan notablemente. La eficiencia cardíaca (trabajo realizado en relación con el consumo de oxígeno) disminuye.

Las respuestas directas al EPI incluyen aumentos en la fuerza contráctil, tasa acelerada de aumento de la tensión isométrica, mayor tasa de relajación, disminución del tiempo para tensión máxima, excitabilidad aumentada, aceleración de la tasa de espontaneidad latidos e inducción de automaticidad en regiones especializadas del corazón.

Efectos en los músculos lisos.

Los efectos del EPI en los músculos lisos. de diferentes órganos y sistemas dependen del tipo de receptor adrenérgico en el músculo. En general, EPI relaja el músculo liso gastrointestinal debido a activación de los receptores α y β.El tono intestinal y la frecuencia y  la amplitud de las contracciones espontáneas se reducen. El estomago está relajado y los esfínteres pilórico e ileocecal están contraídos, pero estos efectos dependen del tono preexistente del músculo. Si el tono ya es alto, EPI provoca relajación; si es bajo, contracción.

Efectos respiratorios

La epinefrina tiene una poderosa acción broncodilatadora, más evidente cuando el músculo bronquial se contrae debido a una enfermedad, como en el asma bronquial, o en respuesta a medicamentos o varios autacoides. Los efectos beneficiosos de EPI en el asma también pueden surgir de la inhibición de liberación inducida por antígeno de mediadores inflamatorios de mastocitos y en menor medida por la disminución de las secreciones bronquiales y congestiones  dentro de la mucosa. La inhibición de la secreción de mastocitos está mediada por β2  receptores, mientras que los efectos sobre la mucosa están mediados por receptores α; sin embargo, otros medicamentos, como los glucocorticoides y el receptor de leucotrienos antagonistas, tienen efectos antiinflamatorios mucho más profundos en asma.

Efectos metabólicos

La epinefrina eleva las concentraciones de glucosa y lactato en sangre. EPI inhibe la secreción de insulina a través de una interacción  con α2  receptores, mientras que la activación de β2  receptores mejora la secreción de insulina. El efecto predominante de EPI es la inhibición. La secreción de glucagón se potencia mediante la activación de los receptores β de las células α de los islotes pancreáticos. EPI también disminuye la absorción de glucosa por los tejidos periféricos, al menos en parte no solo por sus efectos sobre la secreción de insulina, sino también posiblemente debido a efectos directos sobre el músculo esquelético. La glucosuria rara vez ocurre. El efecto de EPI para estimular la glucogenólisis en la mayoría de los tejidos y en la mayoría especie involucra receptores β. EPI aumenta la concentración de ácidos grasos libres en sangre estimulando los receptores β en los adipocitos.

Clasificación de los fármacos simpaticomiméticos

Las catecolaminas y los fármacos simpaticomiméticos se clasifican como directos simpaticomiméticos de acción, de acción indirecta o de acción mixta. . Los fármacos simpaticomiméticos de acción directa actúan directamente sobre uno o más de los receptores adrenérgicos. Estos agentes pueden exhibir una selectividad considerable. para un subtipo de receptor específico (p. ej., fenilefrina para α1 , terbutalina para β2 ) o puede tener una selectividad nula o mínima y actuar sobre varios receptores tipos. Los medicamentos de acción indirecta aumentan la disponibilidad de NE o EPI para estimular receptores adrenérgicos por varios mecanismos:

• Al liberar o desplazar NE de varices nerviosas simpáticas

• Al inhibir el transporte de NE a las neuronas simpáticas (por ejemplo, cocaína), aumentando así el tiempo de permanencia del transmisor en el receptor

• Al bloquear las enzimas metabolizadoras, MAO (por ejemplo, pargyline) o COMT (p. Ej., Entacapona), aumentando efectivamente el suministro del transmisor.

Los medicamentos que liberan indirectamente NE y también activan directamente receptores se conocen como fármacos simpaticomiméticos de acción mixta (p. ej., efedrina). Una característica de los fármacos simpaticomiméticos de acción directa es que sus respuestas no se reducen mediante tratamiento previo con reserpina o guanetidina, que agotan el NE de las neuronas simpáticas. Después de que el transmisor se agote Además, las acciones de los fármacos simpaticomiméticos de acción directa en realidad pueden aumentar porque la pérdida del neurotransmisor induce compensación cambios que regulan al alza los receptores o mejoran la vía de señalización. Por el contrario, las respuestas de los fármacos simpaticomiméticos de acción indirecta (p. ej., anfetamina, tiramina) se eliminan mediante tratamiento previo con reserpina o guanetidina. La característica cardinal del simpaticomimético de acción mixta drogas es que sus efectos son reducidos, pero no eliminados, por tratamiento previo con reserpina o guanetidina.

Catecolaminas endogenas

Epinefrina

La epinefrina (adrenalina) es un potente estimulante de los adrenérgicos α y β. receptores, y sus efectos sobre los órganos diana son, por lo tanto, complejos. . Particularmente prominentes son las acciones en el corazón y en el músculo vascular y otros músculos lisos.

Acciones en sistemas de órganos

Efectos sobre la presión arterial

La epinefrina es uno de los vasos más potentes. medicamentos presores conocidos. Si una dosis farmacológica se administra rápidamente por un vía intravenosa, evoca un efecto característico sobre la presión arterial, que se eleva rápidamente a un pico que es proporcional a la dosis. El aumento en la presión sistólica es mayor que el aumento en la presión diastólica, de modo que La presión del pulso aumenta. A medida que la respuesta disminuye, la presión media puede caer por debajo de lo normal antes de volver a los niveles de control. El mecanismo del aumento de la presión arterial debido a EPI es una tríada de efectos:

• Una estimulación directa del miocardio que aumenta la fuerza del ventrículo contracción lar (acción inotrópica positiva).

• Aumento de la frecuencia cardíaca (acción cronotrópica positiva).

• Vasoconstricción en muchos lechos vasculares, especialmente en el precapilar vasos de resistencia de piel, mucosa y riñón, junto con una intensa constricción de las venas.

Efectos vasculares

En la vasculatura, el EPI actúa principalmente en los arteriolas más pequeñas y esfínteres precapilares, aunque las venas y las arterias grandes también responden a la droga. Varios lechos vasculares reaccionan de manera diferente, lo que resulta en una redistribución sustancial del flujo sanguíneo. El EPI inyectada disminuye notablemente flujo sanguíneo cutáneo, constricción de vasos precapilares y pequeñas vénulas. La vasoconstricción cutánea explica una disminución marcada en el flujo sanguíneo en las manos y pies. El flujo sanguíneo a los músculos esqueléticos aumenta con las dosis terapéuticas en humanos. Esto se debe en parte a un potente acción vasodilatadora de β2  que solo está parcialmente contrarrestada por una acción vasoconstrictora en los receptores α que también están presentes en el lecho vascular.

El efecto de EPI en la circulación cerebral está relacionado con la presión sanguínea sistémica. En las dosis terapéuticas habituales, el fármaco tiene relativamente poca constricción sobre las arteriolas cerebrales. De hecho, los mecanismos autorreguladores tienden a limitar el aumento del flujo sanguíneo cerebral causado por el aumento de la presión sanguínea.

Efectos en el corazón

La epinefrina es un poderoso estimulante cardíaco. Actúa directamente en los receptores  β1 predominantes  del miocardio y en las  células del marcapasos y tejidos conductores. Los receptores β2 β3 y α también están presentes en el corazón, aunque existen considerable diferencias entre las especies. . La frecuencia cardíaca aumenta y el ritmo a menudo se altera. La sístole es más corta y más potente, el gasto cardíaco mejora y el trabajo del corazón y su consumo de oxígeno aumentan notablemente. La eficiencia cardíaca (trabajo realizado en relación con el consumo de oxígeno) disminuye.

Las respuestas directas al EPI incluyen aumentos en la fuerza contráctil, tasa acelerada de aumento de la tensión isométrica, mayor tasa de relajación, disminución del tiempo para tensión máxima, excitabilidad aumentada, aceleración de la tasa de espontaneidad latidos e inducción de automaticidad en regiones especializadas del corazón.

Efectos en los músculos lisos.

Los efectos del EPI en los músculos lisos. de diferentes órganos y sistemas dependen del tipo de receptor adrenérgico en el músculo. En general, EPI relaja el músculo liso gastrointestinal debido a activación de los receptores α y β.El tono intestinal y la frecuencia y  la amplitud de las contracciones espontáneas se reducen. El estomago está relajado y los esfínteres pilórico e ileocecal están contraídos, pero estos efectos dependen del tono preexistente del músculo. Si el tono ya es alto, EPI provoca relajación; si es bajo, contracción.

Efectos respiratorios

La epinefrina tiene una poderosa acción broncodilatadora, más evidente cuando el músculo bronquial se contrae debido a una enfermedad, como en el asma bronquial, o en respuesta a medicamentos o varios autacoides. Los efectos beneficiosos de EPI en el asma también pueden surgir de la inhibición de liberación inducida por antígeno de mediadores inflamatorios de mastocitos y en menor medida por la disminución de las secreciones bronquiales y congestiones  dentro de la mucosa. La inhibición de la secreción de mastocitos está mediada por β2  receptores, mientras que los efectos sobre la mucosa están mediados por receptores α; sin embargo, otros medicamentos, como los glucocorticoides y el receptor de leucotrienos antagonistas, tienen efectos antiinflamatorios mucho más profundos en asma.

Efectos metabólicos

La epinefrina eleva las concentraciones de glucosa y lactato en sangre. EPI inhibe la secreción de insulina a través de una interacción  con α2  receptores, mientras que la activación de β2  receptores mejora la secreción de insulina. El efecto predominante de EPI es la inhibición. La secreción de glucagón se potencia mediante la activación de los receptores β de las células α de los islotes pancreáticos. EPI también disminuye la absorción de glucosa por los tejidos periféricos, al menos en parte no solo por sus efectos sobre la secreción de insulina, sino también posiblemente debido a efectos directos sobre el músculo esquelético. La glucosuria rara vez ocurre. El efecto de EPI para estimular la glucogenólisis en la mayoría de los tejidos y en la mayoría especie involucra receptores β. EPI aumenta la concentración de ácidos grasos libres en sangre estimulando los receptores β en los adipocitos.

Norepinefrina

La norepinefrina (levarterenol, l-noradrenalina, l-β-[3,4-dihidroxifenil]-α-aminoetanol) es un importante mediador químico liberado por los nervios simpáticos posganglionares de los mamíferos. Difiere de la EPI sólo por carecer de la sustitución de metilo en el grupo amino. La NE constituye entre 10 y 20% del contenido de catecolaminas de la médula suprarrenal humana y hasta 97% en algunos feocromocitomas, que pueden no expresar la enzima feniletanolamina-N-metil-transferasa.

Propiedades farmacológicas

Las acciones farmacológicas de la NE y la EPI  son agonistas directos de las células efectoras y sus acciones difieren principalmente en la relación de su efectividad para estimular los receptores α y β2. Ellos son aproximadamente equipotentes en la estimulación de los receptores β1. La NE es un agonista α potente y tiene una acción relativamente pequeña sobre los receptores β2; sin embargo, es

algo menos potente que la EPI en los receptores de la mayoría de los órganos.

Efectos cardiovasculares

En respuesta a la infusión intravenosa de NE en humanos (figura 12-2) se incrementan las presiones sistólica y diastólica y, generalmente, la presión del pulso. El gasto cardiaco no cambia o disminuye, y aumenta la resistencia periférica total. La actividad reflejo vagal compensatoria disminuye la velocidad del corazón, superando la acción directa cardioaceleradora, y aumenta el volumen

sistólico.

A diferencia de la EPI, la NE en pequeñas dosis no causa vasodilatación o reducción de la presión arterial, porque los vasos sanguíneos del músculo esquelético se contraen en lugar de dilatarse, por esa razón los antagonistas de los receptores adrenérgicos anulan los efectos presores, pero no provocan una reversión significativa (es decir, hipotensión).

Dopamina

La dopamina (3,4-dihidroxifeniletilamina) (tabla 12-1) es el precursor metabólico inmediato de la NE y la EPI; es un neurotransmisor central de particular importancia en la regulación del movimientos y posee importantes propiedades farmacológicas intrínsecas.

Propiedades farmacológicas, efectos cardiovasculares

Los efectos cardiovasculares de la DA están mediados por varios tipos distintos de receptores que varían en su afinidad. A bajas concentraciones, la interacción primaria de la DA es con los receptores

vasculares D1, especialmente en los lechos renal, mesentérico y coronario. Al activar la adenilil ciclasa y elevar las concentraciones intracelulares de cAMP (adenosín monofosfato-3’,5’ cíclico), la estimulación del receptor D1 conduce a la vasodilatación. Las acciones tubulares renales de la DA que causan natriuresis se pueden ver aumentadas por el incremento en el flujo sanguíneo renal y el pequeño aumento en la tasa de filtración glomerular que sigue a su administración. El incremento resultante de la presión hidrostática en los capilares peritubulares y la reducción de la presión oncótica pueden contribuir a la disminución de la reabsorción de Na+ por las células tubulares proximales. Como consecuencia, la DA tiene efectos farmacológicos apropiados en el tratamiento de estados de bajo gasto cardiaco asociados con la función renal comprometida, como la insuficiencia cardiaca congestiva grave.

Usos terapéuticos

La dopamina se usa en el tratamiento de la insuficiencia congestiva cardiaca grave, especialmente en pacientes con oliguria y resistencia vascular periférica baja o normal. El fármaco también puede mejorar los parámetros fisiológicos en el tratamiento del choque cardiogénico y el séptico. Si bien la DA puede mejorar de forma importante la función cardiaca y renal en pacientes gravemente enfermos con enfermedad cardiaca crónica o insuficiencia renal, hay relativamente poca evidencia que respalde el beneficio a largo plazo en el resultado clínico.

Agonistas de los receptores adrenérgicos β

Los agonistas de los receptores adrenérgicos β desempeñan un papel principal sólo en el tratamiento de la broncoconstricción en pacientes con asma (obstrucción reversible de las vías respiratorias) o la COPD. Los usos menores incluyen el manejo del trabajo de parto prematuro, el tratamiento del bloqueo cardiaco completo en estado de choque, el tratamiento a corto plazo de la descompensación cardiaca después de cirugía y en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o infarto de miocar-

dio. El desarrollo de agonistas selectivos de los receptores β2 ha dado lugar a medicamentos con características aún más valiosas, incluidas biodisponibilidad oral adecuada, falta de actividad adrenérgica α y falta relativa de actividad adrenérgica β1 y, por tanto, una menor probabilidad

de efectos cardiovasculares adversos. Los agonistas de los receptores β se pueden usar para estimular la velocidad y la fuerza de la contracción cardiaca. El efecto cronotrópico es útil en el tratamiento de emergencia de arritmias tales como torsades de pointes, bradicardia o bloqueo cardiaco (capítulo 30), mientras que el efecto inotrópico es útil cuando resulta deseable aumentar la contractilidad miocárdica.

Isoproterenol

El isoproterenol es un potente agonista del receptor β no selectivo, con muy baja afinidad para los receptores α. En consecuencia, el INE tiene efectos potentes en todos los receptores β y casi ninguna acción en los receptores α.

Acciones farmacológicas

La infusión intravenosa de INE reduce la resistencia vascular periférica, principalmente en el músculo esquelé-tico, pero también en los lechos vasculares renales y mesentéricos. La presión diastólica cae. La presión arterial sistólica puede permanecer sin cambios o aumentar, aunque la presión arterial media, por lo general, disminuye. El gasto cardiaco aumenta debido a los efectos inotrópicos y cronotrópicos positivos del fármaco frente a la disminución de la resistencia vascular periférica. Los efectos cardiacos del INE pueden provocar palpitaciones, taquicardia sinusal y arritmias más graves; grandes dosis de INE causan necrosis miocárdica en animales de experimentación. El isoproterenol relaja casi todas las variedades de músculos lisos cuando el tono es alto, una acción que es más intensa en los músculos bronquial y GI lisos. El INE previene o alivia la broncoconstricción.

Dobutamina

Los efectos farmacológicos de la dobutamina se deben a las interacciones directas con los receptores α y β; sus acciones no parecen ser el resultado de la liberación de NE desde las terminaciones nerviosas simpáticas, ni son ejercidas por los receptores dopaminérgicos. Con dosis inotrópicas equivalentes, la dobutamina mejora la automaticidad del nodo sinusal en menor grado que el INE; sin embargo, en los dos fármacos es semejante la intensificación de la conducción auriculoventricular e intraventricular. La dobutamina está indicada para el tratamiento a corto plazo de la descompensación cardiaca que puede ocurrir después de una cirugía cardiaca o en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva o infarto agudo de miocardio. La dobutamina aumenta el gasto cardiaco y el volu-

men sistólico en tales pacientes, por lo común, sin un marcado aumento en la frecuencia cardiaca. Las alteraciones en la presión arterial o la resistencia periférica usualmente son menores, aunque algunos pacientes pueden tener aumentos marcados en la presión arterial o la frecuencia cardiaca. Una infusión de dobutamina en combinación con ecocardiografía es útil en la evaluación no invasiva de pacientes con enfermedad arterial coronaria.

Agonistas selectivos de los receptores

adrenérgicos β2

Algunos de los principales efectos adversos de los agonistas del receptor β en el tratamiento del asma o la COPD son causados por la estimulación de los receptores β1 en el corazón. Los agentes selectivos β2 se han desarrollado para evitar estos efectos adversos.Una segunda estrategia que ha aumentado la utilidad de varios agonistas selectivos de β2 en el tratamiento del asma y la COPD ha sido una modificación estructural que da como resultado tasas más bajas de metabolismo y biodisponibilidad oral mejorada. Una estrategia final para mejorar la activación preferencial de los receptores β2 pulmonares es la administración por inhalación de pequeñas dosis del fármaco, en forma de aerosol. Es típico que este enfoque conduzca a la activación efectiva de los receptores β2 en los bronquios, pero a concentraciones sistémicas del fármaco muy bajas. En consecuencia, hay menos posibilidades de activar los receptores cardiacos β1 o β2 o de estimular los receptores β2 en el músculo esquelético, lo que puede provocar temblores y, por tanto, limitar la terapia oral.

La inyección subcutánea también causa broncodilatación inmediata; para un agente administrado por vía oral, el efecto máximo puede retrasarse durante varias horas. En el tratamiento del asma y la COPD, los agonistas del receptor β se utilizan para activar los receptores pulmonares que relajan el músculo liso bronquial y disminuyen la resistencia de las vías respiratorias. Los agonistas del receptor β también pueden suprimir la liberación de leucotrienos e histamina de los mastocitos en el tejido pulmonar, mejorar la función mucociliar, disminuir la permeabilidad microvascular y, posiblemente, inhibir la fosfolipasa A2. La inflamación de las vías respiratorias también contribuye a la hiperreactividad de dichas vías; en consecuencia, el uso de medicamentos antiinflamatorios como los esteroides inhalados tiene una importancia primordial. La mayoría de las autoridades en la materia recomiendan que los agonistas β de acción prolongada no se utilicen sin terapia antiinflamatoria concomitante en el tratamiento del asma.

Efectos adversos de los agonistas selectivos β2

Los principales efectos adversos de los agonistas del receptor β se producen como resultado de una activación excesiva de los receptores β. Los pacientes con enfermedad cardiovascular subyacente están particularmente en riesgo de reacciones significativas. Sin embargo, la probabilidad de efectos adversos se puede reducir, en gran medida, en pacientes con enfermedad pulmonar, mediante la administración del fármaco por inhalación, en lugar de por vía oral o parenteral. El temblor es un efecto adverso relativamente común de los agonistas del receptor selectivo β2. Los sentimientos de inquietud, aprensión y ansiedad pueden limitar la terapia con estos medicamentos, particularmente la administración oral o parenteral.

La taquicardia es un efecto adverso frecuente de los agonistas del receptor β administrado en forma sistemática. La estimulación de la frecuencia cardiaca se produce principalmente por medio de receptores β1. Es incierto en qué medida el aumento en la frecuencia cardiaca también se debe a la activación de los receptores β2 cardiacos o a los efectos reflejos que se derivan de la vasodilatación periférica mediada por el receptor β2. Durante un ataque de asma grave, la frecuencia cardiaca, en realidad, puede disminuir durante la terapia con un agonista β, presumiblemente debido a la mejora en la función pulmonar, con la consiguiente reducción en la estimulación simpática cardiaca endógena. Cuando se administran por vía parenteral, estos medicamentos también pueden aumentar las concentraciones de glucosa, lactato y ácidos grasos libres en plasma y disminuir la concentración de K+. La disminución en la concentración de K+ puede ser especialmente importante en pacientes con enfermedad cardiaca, en particular en aquellos que toman digoxina y diuréticos. En algunos pacientes diabéticos, la hiperglucemia puede empeorar con estos medicamentos y se pueden requerir dosis más altas de insulina.

Agonistas selectivos de los receptores

adrenérgicos α1

Los principales efectos de varios medicamentos simpaticomiméticos se deben a la activación de los receptores adrenérgicos α en el músculo liso vascular. Como resultado, aumenta la resistencia vascular periférica y se mantiene o eleva la presión arterial. La utilidad clínica de estos medicamentos se limita al tratamiento de algunos pacientes con hipotensión, incluida hipotensión ortostática o choque. La fenilefrina y la metoxamina (discontinuadas en Estados Unidos) son vasoconstrictores de acción directa y activadores selectivos de los receptores α1. La mefentermina y el metaraminol actúan directa e indirectamente. La midodrina es un profármaco que se convierte, después de la administración oral, en desglumidodrina, un agonista α1 de acción directa.

Agonistas simpaticomiméticos diversos

Anfetamina

La anfetamina, β-fenilisopropilamina racémica (tabla 12-1), tiene poderosas acciones estimulantes del CNS, además de las acciones periféricas α y β comunes a los fármacos simpaticomiméticos de acción indirecta. A diferencia de la EPI, es eficaz después de la administración oral y sus

efectos duran varias horas. Los efectos tóxicos agudos de la anfetamina suelen ser extensiones de

sus acciones terapéuticas y, en general, consecuencia de una sobredosis. Los efectos sobre el CNS, por lo común, incluyen inquietud, mareos, temblores, reflejos hiperactivos, verborrea, tensión, irritabilidad, debilidad, insomnio, fiebre y, a veces, euforia. También confusión, agresividad,

cambios en la libido, ansiedad, delirio, alucinaciones paranoides, estados de pánico y tendencias suicidas u homicidas, especialmente en pacientes con enfermedades mentales. Sin embargo, estos efectos psicóticos pueden desencadenarse en cualquier individuo, si se ingieren can-

tidades suficientes de anfetamina durante un periodo prolongado. La fatiga y la depresión, por lo general, siguen a la estimulación central. Los efectos cardiovasculares son comunes e incluyen dolor de cabeza, escalofrío, palidez o enrojecimiento, palpitaciones, arritmias cardiacas, dolor anginoso, hipertensión o hipotensión y colapso circulatorio. La sudoración excesiva tiene lugar. Los síntomas gastrointestinales incluyen boca seca, sabor metálico, anorexia, náuseas, vómitos, diarrea y calambres abdominales. La intoxicación fatal termina usualmente en convulsiones y coma, y las hemorragias cerebrales son los principales hallazgos patológicos.

Metanfetamina

La metanfetamina guarda una relación química cercana con la anfetamina y la efedrina . El fármaco actúa centralmente para liberar DA y otras aminas biogénicas e inhibir a nivel neuronal VMAT, así

como también MAO. Dosis pequeñas ejercen prominentes efectos centrales estimulantes sin acciones periféricas significativas; dosis algo mayores producen un aumento sostenido de las presiones arteriales sistólica y diastólica, principalmente a causa de la estimulación cardia-

ca.